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翊竑#弗里德赖希共济失调#（FRDA）是由于FXN基因内含子GAA三核苷酸重复扩增引发线粒体蛋白frataxin(FXN)表达降低所致，伴随着神经行为缺陷、肌肉耐力和心脏收缩功能障碍等症状。目前没有治愈FRDA的有效方法且可选择的治疗方案很少，正在开发多种疗法基本都通过增加frataxin蛋白来达到治疗效果，例如蛋白质和基因替代疗法、抗氧化剂、铁螯合剂、低氧等。由于氧化应激和线粒体功能障碍与FRDA相关，所以探寻二者的联系与干扰手段成为治疗FRDA的方向。近日，米兰大学病理生理学和移植系干细胞实验室YvanTorrente课题组在ScienceTranslationalMedicine杂志发表题为TreatmentwithROSdetoxifyinggoldquantumclustersalleviatesthefunctionaldeclineinamousemodelofFriedreichataxia文章，证明了金簇超结构(Au8-pXs)普遍传递催化剂活性，以改善细胞对线粒体活性氧的反应和自噬反应，从而减轻FRDA患者间充质干细胞的相关病理状况并改善了模拟FRDA表型的YG8sR小鼠模型的运动功能和心脏收缩力。这些结果激励了在治疗FRDA的实验性临床策略中进一步优化Au8-pXs相关方案。首先，本文作者通过在水溶液中进行ROS特异性灵敏的滴定实验方法：通过连续波(CW)光学探测技术监测ROS的相对浓度随时间的变化，证明了Au8-pXs对单线态氧、超氧化物和过氧化氢具有广泛的催化作用。而FRDA中的Frataxin蛋白下调引发ROS过载、铁硫(Fe-S)簇蛋白、损伤和铁积累，导致线粒体稳定性、完整性和稳态的缺陷。考虑到Au8-pXs对ROS的强烈催化作用，研究者开始探究Au8-pXs在分离自两个健康供体（BMSCsCTR#1和BMSCsCTR#2）和两个年龄匹配的FRDA患者（BMSCsFRDA#1和BMSCsFRDA#2）的间充质干细胞以及YG8sR动物模型模拟FRDA小鼠模型中的治疗潜力。通过一系列成像、Westernblots、转录本分析相关蛋白以及小鼠行为研究等技术手段发现：Au8-pXs可以增加mFXN（成熟型Frataxin）表达并调节自噬；接受Au8-pXs治疗的FRDA患者细胞中mFXN表达升高并且线粒体生物能功能恢复，增强对内源或外源性氧化应激的保护，这种情况导致整个细胞膜和核DNA的氧化损伤降低。这些数据提示FRDA模型中过量产生的ROS可能会增加细胞损伤，而自噬的作用可能表现出双重性：氧化应激引发的自噬可以清除线粒体和ROS损伤的蛋白质；反过来，自噬可能有助于减少通过不同途径产生的ROS量，例如p62传递和线粒体自噬。所以，维持抗氧化和自噬反应之间的功能反馈回路可能会抵消细胞稳态失调的问题并减轻FRDA进行性退变。另外，Au8-pXs的使用可以改善神经运动、肌肉和老年YG8sR鼠模型的心脏功能，并可以跨血管传递和血脑屏障迁移在YG8sR鼠模型的肌肉、心脏和小脑等多种组织中停留很长时间，这就暗示了其治疗潜力与优势。所以，维持抗氧化和自噬反应之间的功能反馈回路可能会抵消细胞稳态失调的问题并减轻FRDA进行性变性。另外，Au8-pXs的使用可以改善神经运动、肌肉和老年YG8sR鼠模型的心脏功能并可以跨血管传递和血脑屏障迁移并在YG8sR鼠模型的肌肉、心脏和小脑等多种组织中停留很长时间，这就暗示了其治疗潜力与优势。总体而言，本研究表明Au8-pX通过减少氧化损伤、修复线粒体能量代谢和自噬通量等多效作用，从而改善YG8sR鼠模型的运动和心脏功能。从治疗的角度来看，单次输注Au8-pXs可能是FRDA非遗传治疗的一种十分有前景的方法。本文通讯作者是米兰大学病理生理学和移植系干细胞实验室YvanTorrente教授，ChiaraVilla为本文第一作者。原文链接：
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